Priones : un viaje al maravilloso entorno de las proteínas infecciosas

Los priones son agentes causantes de un grupo de patologías neurodegenerativas letales en mamíferos, conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles. A diferencia de virus y viroides, los priones son resistentes a tratamientos que inactivan ácidos nucleicos, pero comparten con ellos la variabilidad de inóculos y la infectividad sujeta a barrera de especie. Su componente mayoritario es una proteína: PrPSc (proteína del prion de scrapie), sin la presencia de un ácido nucleico específico. Prusiner acuñó el término prion (partícula infecciosa de naturaleza proteica) para diferenciarlo de virus y viroides.

La estructura y expresión del gen de PrP

La proteína del prion está codificada por un gen cromosómico de copia única, altamente conservado en diversas especies de mamíferos. El gen generalmente está compuesto por dos exones no traducidos en 5´ separados por un intrón, unidos al exón 3 que contiene la región codificante. Se han identificado mutaciones ligadas a patologías hereditarias, posiciones polimórficas y mutaciones sin sentido. El análisis del DNA de los genes humano y ovino de PrP ha revelado la presencia de elementos transposonales, indicando un origen transposicional reciente. La expresión del gen de PrP ocurre constitutivamente en tejidos neuronales y no neuronales, con los niveles más altos en neuronas. Los niveles más altos de PrPC se encuentran en el cerebro, particularmente en el hipocampo.

La proteína celular del prion

El producto traducido del mRNA de PrP es una cadena polipeptídica de alrededor de 250 aminoácidos, con una secuencia señal N-terminal, repeticiones de un octapéptido, segmentos altamente conservados y una región hidrofóbica C-terminal. Esta cadena sufre un proceso de maduración complejo que incluye la escisión proteolítica de los péptidos señal, la adición de un glicanfosfatidilinositol (GPI), la formación de un enlace disulfuro intramolecular y una doble glicosilación. PrPC puede unir específicamente Cu2+, con un papel postulado en la homeostasis de este catión. La estructura secundaria de PrPC es mayoritariamente helicoidal. Estudios espectroscópicos han revelado dos dominios: uno N-terminal altamente desestructurado y otro C-terminal globular. Se han identificado tres formas topológicas de PrP: una forma de secreción, y dos formas transmembrana.

Las formas patológicas de la proteína del prion

En las patologías de priones, PrPC se transforma post-traduccionalmente en PrPSc. Esta conversión se caracteriza por un cambio drástico en las propiedades físicas y químicas de la molécula. PrPC es soluble en detergentes, mientras que PrPSc forma agregados amorfos insolubles. PrPC es sensible a la acción de proteasas, mientras que PrPSc sufre una proteolisis limitada generando una forma truncada que agrega en forma de amiloides y retiene la infectividad. Las modificaciones post-traduccionales no parecen ser la causa directa de la conversión, pero sí de su modulación. Estudios espectroscópicos han establecido que la estructura secundaria de PrPSc presenta como elemento mayoritario la cadena β estabilizada en láminas.

La replicación de los priones o la propagación de una conformación

El mecanismo de propagación de los priones no se conoce con precisión. La multiplicación de la infectividad de priones es un proceso exponencial que implica la conversión post-traduccional de PrPC o un precursor en PrPSc. El proceso de propagación se inicia con la interacción de PrPSc exógena con PrPC o una forma parcialmente desnaturalizada. Se han elaborado dos modelos para explicar la infectividad: el "modelo de desnaturalización-renaturalización catalizada" y el "modelo de polimerización nucleada por condensación no covalente". Ambos modelos justifican las tres variantes patológicas: infecciosas, hereditarias y esporádicas.

La barrera de especie o las imposiciones del reconocimiento molecular

La transmisión de priones entre especies es un proceso estocástico. Estudios han demostrado que la barrera de especie es la manifestación de restricciones de secuencia en un proceso de reconocimiento molecular. La infección ocurre a través de un complejo PrPC-PrPSc, cuya formación está gobernada por el grado de identidad de secuencia entre la proteína endógena y la exógena. Se postula la existencia de una proteína X adicional implicada en el reconocimiento de la región C-terminal de PrPC.

La variabilidad de inóculos o el resultado de una multiplicidad conformacional

La multiplicidad de priones se refiere a la existencia de distintos tipos o inóculos de priones con tiempos de incubación diferentes y patrones de lesión del SNC distintos. Las proteínas aisladas de cada inóculo son indistinguibles en estructura primaria, pero difieren en el grado de glicosilación y en el tamaño del producto de proteolisis limitada. La existencia de inóculos parece reflejar una multiplicidad conformacional.

Consultas habituales sobre Priones

Priones : un campo de estudio complejo y maravilloso que continúa ofreciendo desafíos y nuevas perspectivas en la investigación biomédica. La comprensión de su estructura, replicación y mecanismos de transmisión es crucial para el desarrollo de estrategias de diagnóstico y tratamiento para las enfermedades que causan.

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